ß-Lapachona: una naftoquinona con actividad antitumoral in vivo / ß-Lapachone: a naphthoquinone with antitumor activity in vivo

ß-Lapachona prolonga la sobrevida de ratones con leucemia inducida por el virus de Friend y de pollos con sarcoma inducido por el virus de Rous y recientemente ha demostrado inhibir la proliferación in vitro de varias líneas tumorales humanas. La estructura química de esta droga y presumiblemente su modo de acción, son muy diferentes de la estructura y modo de acción de las drogas antitumorales comúnmente utilizadas en la terapia. Por tal motivo, y con el propósito de ampliar el conocimiento sobre nuevas drogas antineoplásicas intentamos determinar, en este trabajo, si ß-lapachona era capaz de inhibir in vivo el desarrollo de un tumor de ratón no inducido por virus que ha demostrado ser refractario al tratamiento con drogas antineoplásicas convencionales. Se mostró que la administración oral y diaria de ß-lapachona redujo la toma tumoral y prolongó la sobrevida en aquellos ratones donde el tumor LB había crecido. El mayor efecto se produjo cuando la droga fue administrada en la concentración de 125 mg/Kg/día simultáneamente con un inóculo tumoral de 10n ó 10 elevado a la 4, células LB. El efecto sobre un inóculo mayor (10 elevado a la 5, células) o sobre un tumor vascularizado y en activo crecimiento fue más tenue aunque igualmente perceptible. Estos resultados son, en principio, promisorios, pero más experimentos, con diferentes concentraciones de la droga y con diferentes modelos tumorales serán necesarios para determinar adecuadamente el valor terapéutico de ß-lapachona sobre tumores murinos.

The role of apoptosis in the inhibition of a secondary tumor by concomitant resistance in a mouse model of metastases

Resistance of tumor-bearing mice to a second tumor challenge, that is, concomitant resistance, was studied using the LB tumor model. In a secondary LB tumor implant inhibited by concomitant resistance an increase in the percentage of apoptotic cells and alterations in cell cycle distribution were observed. Similar alterations were observed in LB tumor cells incubated with serum from tumor-bearing mice. The data presented in this paper suggest that apoptosis is one of the mechanisms involved in tumor dormancy due to concomitant resistance.

Rol del tejido conectivo en la relacion tumor-huesped / Role of the connective tissue in the tumor-host relationship

El mesodermo es la hoja germinativa involucrada en la regulación de los fenómenos de diferenciación y organización temporo-espacial del embrión. El tejido conectivo expresa alguna de estas funciones durante los fenômenos de reparación y regeneración de tejidos u órganos. El desarrollo normal de estos procesos depende de la interrelación epitelio-mesénquima y de la formación de una cantidad adecuada de estroma y de un tipo de colágeno o proteoglicano. Nuestra hipótesis sugiere que el cáncer sería un proceso regenerativo que fracasa como consecuencia de la alteración del tejido conectivo. El objetivo del presente trabajo ha sido conocer si el tejido conjuntivo y la sustancia fundamental amorfa (SFA) son capaces de regular la proliferación y muert de células normales y tumorales, y de ser así, de discriminar entre los factores que puedan interferir. Los resultados de los experimentos in vivo, ex vivo e in vitro revelaron que: 1) la SFA ejerce un efecto citotóxico directo y selectivo sobre las células tumorales; 2) la SFA reduce la capacidad proliferativa de células normales y tumorales; 3) el efecto citotóxico y antiproliferativo de la SFA no depende de la respuesta inmune celular o humoral, pero sí de la integridad química de sus componentes, ya que su desnaturalización reduce su capacidad antitumoral; 4) las células tumorales modulan las funciones reguladoras de la SFA mediante enzimas endocelulares liberadas al producirse la muerte celular inducida por la acción citotóxica de la misma SFA. Estos resultados sugieren que las células tumorales que permanecem viables pueden proliferar activamente dado que sobre ellas no se ejerce más el efecto inhibidor de la SFA, al mismo tiempo que son estimuladas por las enzimas. En consecuencia existiría una función reguladora del tejido conectivo sobre la proliferación y viabilidad de células tumorales, actividad que parece residir en la constitución molecular de la SFA del tejido conectivo.

Resistencia concomitante antitumoral / Antitumor concomitant resistance

La resistência concomitante de ratones portadores de un tumor contra un implante secundario de ese mismo tumor, fue evaluada en ratones eutímicos y atímicos usando 17 tumores con diferentes grados de inmunogenicidad. Durante el desarrollo tumoral, se observaron dos picos, temporalmente separados, de resistência concomitante: el primer pico fue detectado sólo con tumores inmunogénicos pequeños (< 500 mm3); fue específico de tumor y mediado por mecanismos inmunológicos clásicos dependientes de células T. El segundo pico fue exhibido por tumores grandes (> 2000 mm3) independientemente de su inmunogenicidad; fue inespecífico de tumor, timo-independiente y correlacionó con la presencia de un factor (o factores) del suero (ni anticuerpos ni complemento) que inhibía in vitro la proliferación de las células tumorales. De los 17 tumor estudiados, 15 mostraron una resistência concomitante moderada o fuerte. Los dos tumores restantes, que mostraron una resistencia concomitante débil o indetectable y que exhibían correspondientemente una baja o nula actividad inhibitoria en el suero, eran los únicos que daban metástasis pulmonares. Esto sugirió una correlación entre resistencia concomitante, ausencia de metástasis y la existência de un factor inhibidor en el suero. Este factor fue caracterizado parcialmente, mostrándose resistente al calor (5-10' a l00 grados Celsius y a cambios de pH, estimándose su peso molecular entre 850 y 1200 D; fue recuperado en columnas de HPLC (cromatografía líquida de alta performance) en una sola fracción presentando máxima absorción a 215 y 266 nm. Además, estudios de análisis de aminoácidos y de resonancia magnética nuclear sugirieron la presencia de una molécula de tirosina y una o más moléculas de hidratos de carbono en su estructura.